டியூக் பல்கலைக்கழகத்தில் பல தசாப்தங்களாக மேற்கொள்ளப்பட்ட அறிவியல் பயணம், பல (Synthetic antibiotics) சிறுநீர் பாதை நோய்த்தொற்றுகளில் (UTIs) குற்றவாளிகளான சால்மோனெல்லா, சூடோமோனாஸ் மற்றும் ஈ.கோலி போன்ற கிராம்-எதிர்மறை பாக்டீரியாக்களை தோற்கடிக்க ஒரு புதிய ஆண்டிபயாடிக் உத்தியைக் கண்டுபிடித்துள்ளது.
செயற்கை மூலக்கூறு வேகமாக வேலை செய்கிறது மற்றும் விலங்கு சோதனைகளில் நீடித்தது. ஒரு பாக்டீரியத்தின் வெளிப்புற லிப்பிட் லேயரை, அதன் தோலை உருவாக்குவதற்கான திறனில் குறுக்கிடுவதன் மூலம் இது செயல்படுகிறது.
“பாக்டீரியா வெளிப்புற சவ்வுகளின் தொகுப்பை நீங்கள் சீர்குலைத்தால், அது இல்லாமல் பாக்டீரியா உயிர்வாழ முடியாது” என்று டியூக் ஸ்கூல் ஆஃப் மெடிசின் உயிர்வேதியியல் பேராசிரியரான முன்னணி ஆய்வாளர் பெய் ஸோ கூறினார். எங்கள் கலவை மிகவும் நல்லது மற்றும் மிகவும் ஆற்றல் வாய்ந்தது. LPC-233 என்று அழைக்கப்படும் கலவை, ஒரு சிறிய மூலக்கூறாகும்.
இது சோதனை செய்யப்பட்ட ஒவ்வொரு கிராம்-எதிர்மறை பாக்டீரியத்திலும் வெளிப்புற சவ்வு லிப்பிட் உயிரியக்கத்தை சிதைப்பதில் பயனுள்ளதாக நிரூபிக்கப்பட்டுள்ளது. பிரான்சில் உள்ள லில்லி பல்கலைக்கழகத்தின் இணை ஆசிரியர்கள் 285 பாக்டீரியா விகாரங்களின் தொகுப்பிற்கு எதிராக இதை சோதித்தனர். அவற்றில் சில வணிக நுண்ணுயிர் எதிர்ப்பிகளுக்கு மிகவும் எதிர்ப்புத் தெரிவிக்கின்றன. மேலும் அவை அனைத்தையும் கொன்றன.
மேலும் இது வேகமாக வேலை செய்கிறது. “LPC-233 நான்கு மணி நேரத்திற்குள் பாக்டீரியல் நம்பகத்தன்மையை 100,000 மடங்கு குறைக்கும்,” Zhou கூறினார். வாய்வழி நிர்வாகத்திற்குப் பிறகு சிறுநீர் பாதை வரை உயிர்வாழும் அளவுக்கு இந்த கலவை உறுதியானது. இது பிடிவாதமான சிறுநீர் பாதை நோய்த்தொற்றுகளுக்கு (UTIs) எதிரான ஒரு முக்கிய கருவியாக இருக்கலாம்.
கலவையின் அதிக செறிவுகளில் நடத்தப்பட்ட சோதனைகள் இந்த பாக்டீரியாக்களில் தன்னிச்சையான எதிர்ப்பு பிறழ்வுகளின் மிகக் குறைந்த விகிதங்களைக் காட்டியது. விலங்கு ஆய்வுகளில், கலவை வாய்வழியாகவும் நரம்பு வழியாகவும் அல்லது அடிவயிற்றில் செலுத்தப்பட்டபோதும் வெற்றிகரமாக இருந்தது. ஒரு பரிசோதனையில், மல்டிட்ரக்-எதிர்ப்பு பாக்டீரியாவின் அபாயகரமான டோஸ் கொடுக்கப்பட்ட எலிகள் புதிய கலவை மூலம் மீட்கப்பட்டன.
செயற்கை மூலக்கூறுக்குத் தேவையான தனித்தன்மை மற்றும் பாதுகாப்பு காரணமாக இந்த கலவைக்கான தேடல் பல தசாப்தங்களாக எடுத்தது. பல தசாப்தங்களுக்கு முன்பு தேடலைத் தொடங்கியதற்காக அவரது மறைந்த சக ஊழியரான முன்னாள் டியூக் உயிர்வேதியியல் தலைவரான கிறிஸ்டியன் ரேட்ஸை Zhou பாராட்டினார். “அவர் தனது முழு வாழ்க்கையையும் இந்த பாதையில் செலவிட்டார்,” ஜோ கூறினார்.
“டாக்டர் ரேட்ஸ் 1980 களில் இந்த பாதைக்கான ஒரு கருத்தியல் வரைபடத்தை முன்மொழிந்தார், மேலும் அனைத்து வீரர்களையும் அடையாளம் காண அவருக்கு இரண்டு தசாப்தங்களுக்கு மேல் ஆனது” என்று ஜோ கூறினார். புதிய மருந்தின் இலக்கு LpxC எனப்படும் என்சைம் ஆகும். இது ‘Raetz பாதையில்’ இரண்டாவது நொதியாகும் மற்றும் கிராம்-எதிர்மறை பாக்டீரியாவில் வெளிப்புற சவ்வு லிப்பிடை உருவாக்க இது அவசியம்.
Merck & Co. இல் இந்த பாதையில் அவர் செய்த பணி வெற்றிகரமான மருத்துவ வேட்பாளரை உருவாக்கத் தவறியதால், 1993 இல் டியூக்குடன் உயிர் வேதியியலின் தலைவராக ரேட்ஸ் சேர்ந்தார். மெர்க் ஆண்டிபயாடிக் வேலை செய்தது. ஆனால் ஈ. கோலைக்கு எதிராக மட்டுமே, அது வணிக ரீதியாக சாத்தியமானதாக இல்லை மற்றும் மருந்து நிறுவனம் அதை கைவிட்டது.
2001 இல் டியூக்கிற்கு வந்த சோவ், “இந்த நொதியில் வேலை செய்ய அவர் என்னை டியூக்கிற்கு நியமித்தார், ஆரம்பத்தில் கட்டமைப்பு உயிரியல் கண்ணோட்டத்தில் இருந்து” என்றார். Zhou மற்றும் Raetz LpxC என்சைமின் கட்டமைப்பைத் தீர்த்து, ஒரு சில சாத்தியமான தடுப்பான்களின் மூலக்கூறு விவரங்களை வெளிப்படுத்தினர்.
“சேர்க்கையை சிறப்பாகச் செய்ய அதை மாற்றியமைக்க முடியும் என்பதை நாங்கள் உணர்ந்தோம்,” என்று ஜோ கூறினார். அப்போதிருந்து, ஜூ தனது சக ஊழியரான டியூக் வேதியியல் பேராசிரியர் எரிக் டூனுடன் இணைந்து அதிக சக்திவாய்ந்த LpxC தடுப்பான்களை உருவாக்கி வருகிறார்.
எல்பிஎக்ஸ்சி இன்ஹிபிட்டர்களின் முதல் மனித சோதனை இருதய நச்சுத்தன்மையின் காரணமாக தோல்வியடைந்தது. டியூக் குழுவின் அடுத்தடுத்த வேலைகளின் கவனம், கலவையின் ஆற்றலைப் பராமரிக்கும் போது இருதய பாதிப்புகளைத் தவிர்ப்பதாகும். அவர்கள் என்சைம் இன்ஹிபிட்டரின் 200 க்கும் மேற்பட்ட வெவ்வேறு பதிப்புகளில் வேலை செய்தனர்.
எப்போதும் சிறந்த பாதுகாப்பு மற்றும் அதிக ஆற்றலைத் தேடுகிறார்கள். மற்ற கலவைகள் வெவ்வேறு அளவுகளில் வேலை செய்தன. ஆனால் கலவை எண் 233 வெற்றி பெற்றது. LPC-233 ஆனது LpxC என்சைமில் ஒரு பிணைப்பு இடத்திற்குப் பொருந்துகிறது மற்றும் அதன் வேலையைச் செய்வதிலிருந்து தடுக்கிறது. “லிப்பிட் உருவாவதைத் தடுக்க இது சரியான வழியில் பொருந்துகிறது” என்று ஜோ கூறினார்.
அதன் நீடித்த தன்மையைச் சேர்ப்பதுடன், கலவையானது குறிப்பிடத்தக்க இரண்டு-படி செயல்முறை மூலம் செயல்படுகிறது, என்று Zhou கூறினார். LpxC உடன் ஆரம்ப பிணைப்புக்குப் பிறகு, என்சைம்-தடுப்பான் வளாகம் அதன் வடிவத்தை ஓரளவு மாற்றி இன்னும் நிலையான வளாகமாக மாறுகிறது.
இந்த மிகவும் உறுதியான வளாகத்தில் பிணைக்கும் தடுப்பானின் ஆயுட்காலம் பாக்டீரியாவின் வாழ்நாளை விட நீண்டது. “நொதியில் அரை நிரந்தர விளைவைக் கொண்டிருப்பதால், இது ஆற்றலுக்கு பங்களிக்கிறது என்று நாங்கள் நினைக்கிறோம்,” என்று அவர் கூறினார். “அன்பவுண்ட் மருந்து உடலால் வளர்சிதைமாற்றம் செய்யப்பட்ட பிறகும், மிகவும் மெதுவான தடுப்பான் விலகல் செயல்முறையின் காரணமாக நொதி இன்னும் தடுக்கப்படுகிறது,” ஜோ கூறினார்.
சேர்மங்களின் தொடரில் பல காப்புரிமைகள் தாக்கல் செய்யப்பட்டுள்ளன. மேலும் Toone மற்றும் Zhou இணைந்து Valanbio Therapeutics, Inc என்ற நிறுவனத்தை நிறுவியுள்ளனர். இது LPC-233 ஐ 1 ஆம் கட்ட மருத்துவ பரிசோதனைகள் மூலம் பாதுகாப்பு மற்றும் செயல்திறனை மதிப்பிடுவதற்கு பங்காளிகளைத் தேடும். “இந்த ஆய்வுகள் அனைத்தும் விலங்குகளில் செய்யப்பட்டன” என்று ஜோ கூறினார். இறுதியில் இருதய பாதுகாப்பு மனிதர்களில் சோதிக்கப்பட வேண்டும்.
LPC-233 இன் பெரிய அளவிலான தொகுப்பு முதன்முதலில் டேவிட் குடனால் டியூக் ஸ்மால் மாலிக்யூல் சின்தஸிஸ் ஃபெசிலிட்டியில் நிறைவேற்றப்பட்டது. தேசிய சுகாதார நிறுவனங்கள் (R01 GM115355, AI094475, AI152896, AI148366), நார்த் கரோலினா பயோடெக்னாலஜி மையம் (2016-TEG-1501) மற்றும் ஒரு தேசிய புற்றுநோய் நிறுவனம் விரிவான புற்றுநோய் மையம் (14P3 கோர் கிராண்ட் 60) ஆகியவற்றின் மானியங்களால் இந்த வேலை ஆதரிக்கப்பட்டது.
